抗乙型肝炎病毒(HBV)感染免疫

抗乙型肝炎病毒(HBV)感染免疫       人类乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围的公共卫生问题。由于MHC多态性和易感性格局，以及其他关键基因的突变或多态性的存在，中国有约1．2亿个无症状携带者，在免疫力降低情况下容易转化为HBV慢性患者。HBV慢性感染可持续数十年，患者肝组织反复损伤，进行性发展为肝硬化和肝癌。     HBV属嗜肝DNA病毒科不完全双链DNA病毒，编码表面抗原(HBsAg)、核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)。HBV慢性感染是一个极为复杂的过程，涉及HBV逃逸免疫识别与攻击的若干机制以及宿主发生免疫耐受的机制。HBV感染的结局直接与抗HBV适应性细胞免疫应答的类型和强度密切相关。在自限性急性乙肝患者体内，可检测到大量多病毒表位特异性CD4和CD8T细胞的激活以及Thl型细胞因子的分泌；而在慢性乙肝患者体内，抗HBV特异性细胞免疫应答低下甚至检测不到。人体和动物急慢性乙肝研究均已证实在HBV急性感染期间，若机体可诱导HBV核心抗原特异性分泌IFN-~的CD4和CD8T细胞应答，则倾向于彻底清除HBV恢复健康；抗HBV包膜高效价抗体的产生也与病毒清除相关。在HBV特异性T细胞应答中，抗HBc／HBe特异性CD4Th应答在慢性乙肝患者中下调，而在HBeAg转阴且预后较好的患者中上调，提示也发挥极为重要的作用。而抗HBV适应性免疫应答的成功诱导需固有免疫的参与，NK细胞和NKT细胞的激活及其分泌的IFN、DC的成熟与激活，IFN-γ和TNF-α的早期分泌，对于控制HBV初期感染和诱导抗HBV适应性免疫均发挥十分关键的作用。     抗HBc特异性CTL对于清除肝细胞内感染的HBV至关重要。CTI-对肝细胞内病毒的清除除了通过常规的穿孔素-颗粒酶机制和FasL-Fas凋亡机制裂解肝细胞外，主要是采用了一种非溶细胞的细胞因子释放的机制。激活CTL通过分泌IFN7和TNF-a，有效抑制肝细胞内HBV的复制从而清除病毒而不杀伤肝细胞。因此，CTL应答的有效诱导可控制肝细胞内HBV而不导致严重的肝损伤。 抗感染细胞免疫通过细胞因子分泌途径治疗ⅢⅣ感染 HBV特异性CTL除杀伤肝细胞清除HBV以外，更主要应用细胞因子介导的非细胞毒效应清除肝细胞内HBV病毒，达到治疗作用。CTL通过分泌IFN-γ和TNF-α等有效抑制肝细胞中HBV基因表达和复制，而并不杀伤这些肝细胞。IFN-γ可激活肝巨噬细胞分泌更多TNF-α。TNF-α在转录后水平上加速胞质病毒mRNA降解。     肝组织内有大量T细胞和Mφ等单个核细胞浸润，这些免疫细胞的直接杀伤作用和分泌炎性细胞因子的致炎作用，可能是慢性乙肝肝组织损伤的直接原因。最新研究发现在发生急性自限性乙肝患者体内，CTL数量和比例不高但特异性CTL的比例很高；相反，慢性乙肝患者体内，CTL数量比例虽高，然而特异性CTL比例较低，提示大量非特异性T细胞和Mrp在肝组织内的招募和浸润，是导致肝损伤的重要机制。导致T细胞和MSs肝组织浸润的因素主要有：趋化因子的招募、黏附分子的上调表达、以及单个核细胞内MMP(基质金属裂解酶)的释放。     慢性乙肝的长期发展过程是HBV逃逸抗感染免疫以及宿主免疫系统发生对HBV免疫耐受的综合结果。典型的HBV慢性感染随感染时间进展可划分为四个阶段：免疫耐受阶段、免疫应答阶段、HBeAg转阴后非活动性携带阶段和再次急性发作阶段。在免疫耐受阶段，HBV高水平复制，HBsAg高，无抗HBsAg抗体产生，免疫应答水平低下，无肝损伤，肝内谷丙转氨酶(GPT)水平低；当机体免疫系统激活诱导抗HBV免疫而进人免疫应答阶段后，HBVDNA和HBsAg水平高，出现抗HBsAg抗体和CTL，肝损伤严重，GPT水平高，出现急性肝炎症状，即进入活动期；一段时间后，HBV与宿主又恢复相持状态，进入非活动期；在此阶段，一部分慢性乙肝患者出现抗HBeAg抗体，HBeAg逐渐消失，在进入第三个阶段(非活动性携带阶段)，HBVDNA水平和HBsAg水平低，肝损伤小，疾病情况转好的概率增加，每年约有1％的HBeAg转阴患者彻底清除HBV而恢复健康。但很多情况下，由于HBV发生前C区启动子基因突变，导致HBeAg的不表达，因此转阴现象并非对病毒的有效清除，而是病毒逃逸免疫攻击的假相。在这一部分患者中，又有一部分会发生急性爆发性肝炎，进入第四阶段，CTL激活，肝损伤严重，GPT水平高，而HBV未能被有效清除。经过这四个阶段的HBV慢性感染和反复发作，患者肝组织经历慢性损伤，容易发生纤维硬化和功能丧失，并倾向发生肝癌。由于每一个被感染宿主免疫应答的差异以及HBV逃逸抗感染免疫策略的差异，并非每个慢性乙肝患者都经历这四个感染阶段，少部分患者在HBeAg转阴后发生好转，也有患者在好转后再次爆发肝炎使肝组织情况恶化。其根本原因是由于HBV有效逃逸抗感染免疫，患者免疫系统始终未能完全清除HBV感染。目前对于HBV慢性感染机制仍在密切研究中，尚无十分有效的治疗手段。