抗人血小板单克隆抗体的研究

阮长耿 *    正常情况下，体内止血、凝血系统与纤溶系统处于生理性平衡，保持正常血流状态。但在一些病理情况下，如血管内膜损伤或静脉血流阻滞时，由于血小板活化并粘附到内皮下组织，进而引发一系列止血、凝血过程，最后形成了血栓。  血小板在血栓形成，特别是动脉血栓形成过程中起着重要作用。当血管内皮损害暴露内皮下组分时，血小板就会被活化，发生血小板的粘附和聚集。血小板的“粘附”和“聚集”功能与血小板表面膜蛋白的结构密切相关。七十年代，研究人员用凝胶梯度电泳等 生物 化学方法发现了几十种血小板表面膜蛋白，其中一组被称为糖蛋白I（glycoprotein I, GPⅠ）复合物的膜蛋白与血小板“粘附”功能有关。这组复合物又可分为GPⅠb-Ⅸ复合物和GPⅠa-Ⅱa 复合物两类。1979年，笔者赴法进修血液学，有机会通过杂交瘤技术，鉴定出国际上第一个抗血小板膜糖蛋白I的单克隆抗体（AN51）。这株单克隆抗体（以下简称“单抗” ），与正常血小板特异性结合后，血小板就不能通过vW因子“粘附”到破损血管壁上。进一步研究表明，这株单抗“封闭”的是GPⅠb，从而证实了GPⅠb就是血小板膜表面的vW因子受体部位。这项研究表明，单抗技术有助于血小板生理功能的研究。此后，国际上又有多种血小板单抗的研究报道，如作用于GPⅡb-Ⅲa复合物的7E3等。这些抗血小板单抗的基础实验和临床研究证明，GPⅡb-Ⅲa复合物是作为纤维蛋白原的受体在血小板聚集过程中起重要作用；GPⅠa-Ⅱa复合物则是作为胶原的受体亦在血小板粘附过程中起作用。血小板膜糖蛋白在血小板止血过程中的作用如图1所示。 1981年回国后，我们在国家自然科学基金的资助下建立了一组苏州（SZ）系列单抗，分别作用于血小板膜糖蛋白以及相关的血浆蛋白，如vW因子、纤 维蛋白原等。其中主要的一些单抗及其识别的抗原决定簇列于表1。这些单抗 已在国内、外广泛应用，促进了血小板生理功能的基础研究和出血与血栓性疾病临床研究的发展。   图1 血小板膜糖蛋白和VWF的作用机制 (Fg:纤维蛋白原; Fn:纤维连接蛋白; Coll:胶原; Ec:内皮细胞) 表1 SZ系列部分单抗