适应性免疫在丙型肝炎病毒持续感染中的作用

【关键词】  丙型肝炎病毒 适应性免疫 细胞免疫反应 体液免疫反应 逃逸突变

    丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）是一种黄病毒属的单股正链嗜肝RNA病毒, 是引起慢性肝病的主要病原体。机体在抗HCV感染免疫过程中, 固有免疫（innate immunity）与适应性免疫（adaptive immunity）相互依赖, 互相协作。固有免疫通过诱生各类干扰素、激活NK细胞, 在病毒感染早期限制病毒迅速繁殖与扩散, 并经内源性和外源性途径启动适应性免疫应答, 但很难将病毒从体内彻底清除。适应性免疫, 包括特异性体液免疫应答和特异性细胞免疫应答, 在抗病毒感染过程中发挥更重要作用, 是最终清除HCV的主要因素。然而, 由于病毒生物学特点和宿主免疫功能等多方面因素, 适应性免疫往往难以有效地清除病毒, 致使约50%～85% HCV感染者发展为慢性肝炎, 严重危害人类健康, 已成为全球性、严峻的公共卫生问题［1］。阐明适应性免疫在控制HCV感染过程中的作用及HCV持续感染的可能机制将为预防和控制丙型肝炎提供科学依据。

　　1  体液免疫应答在HCV抗感染免疫中的作用

    HCV感染可诱导体液和细胞免疫应答, B细胞抗原表位位于HCV包膜蛋白和核衣壳蛋白, 在接受Th2分泌的细胞因子（如IL�4,  IL�6,  IL�13等）和第二信号后转化为浆细胞,  诱导中和抗体的产生,  阻止病毒的吸附和进入。然而,  体液免疫尤其中和抗体在阻断HCV感染和免疫 清除中的作用, 长期以来由于缺乏简易有效的检测和评价手段, 以及人们对抗HCV细胞免疫的偏爱而所知甚少, 有限的实验结果之间也彼此相左。有研究表明, 用真核载体表达的重组膜蛋白免疫黑猩猩, 可以保护动物免受同株病毒的攻击, 然而对异株病毒攻击却没有明显的保护作用。 而且, HCV急性感染后的特异性抗体反应出现较晚, 甚至在感染后的2 m～4 m都无法检测到。即便出现循环抗体, 检测到中和性抗体滴度低且寿命很短, 在HCV自限清除后, 抗体的滴度减弱甚至消失, 并不能保护机体免受相同病毒株的再次感染［2］。此外,  Post等［3］报道,  部分自 限性感染者的急性恢复与病毒清除可在未生成抗HCV抗体也未发生血清学转化的情况下由细胞免疫完成。至此, 中和抗体在HCV感染过程中的保护作用似乎非常有限。随后的研究发现, 在HCV编码的诸多抗原蛋白质中, 与机体保护性免疫关系最密切的中和抗原, 恰恰位于变异最大的高变区1（HRV1）。由于HRV1变异频率较高, 当机体针对新表位产生应答时, 使机体对原HVR1克隆产生的抗体失去对新表位的识别和有效中和, 不能有效地清除病毒准种或其他型别病毒株的感染［4］。HVR1还可以模拟免疫球蛋白IgG可变区结构, 伪装成宿主自身抗原, 从而达到逃逸体液免疫应答的目的。     　　与上述研究结果相反, 在一项对于猿猴实验性HCV持续性感染的实验中, 却没有发现HVR1位点的突变, 缺失HVR1的重组HCV病毒也同样具有感染性, 虽然其毒力明显减弱而且是自限性的［5］。进一步研究还发现, 慢性HCV患者体内HVR1的变异速率明显低于急性HCV感染者, 在免疫功能较低的患者中HVR1的变异率也较低。这些研究结果使研究者们开始重新评价HVR1在介导体液免疫中的作用。令人振奋的是, 即便患者HVR1高变, 其部分位置的氨基酸残基仍具有一定的保守性, 具有相似保守性特征的HVR1之间还存在明显的交叉抗原性［6］。除HVR1之外, HCV包膜蛋白上还存在其他多个中和表位, 这些表位大多位于受体结合区等比较保守的部位。对这些保守性中和表位进行研究意义重大, 可能为诱导交叉反应性的、 能抵抗不同毒株的中和抗体带来希冀。     　　 　　从目前有限的数据来看, 中和抗体在HCV清除中可能并不起主要作用, 但很难给出合理的解释, 可能与B细胞表位突变和免疫选择压力有关, 也可能是HCV利用自身分子损坏了固有免疫, 延缓了中和抗体的产生［7］。对这些机制进行更深入的研究, 无疑有助于我们公正地认识 中和抗体在免疫清除中的作用, 不应一贯地认为特异性抗体中和无能, 毕竟对一个好的、完全有效的HCV疫苗来说, 广谱交叉保护性中和抗体不可或缺。而且, 在了解抗体中和作用的同时, 我们还应该对抗体中和作用之外的功能进行探索。Netski 等［8］研究发现, 特异性抗体除中和 病毒颗粒外, 还有锚定补体（fix complement）、调理吞噬（opsonize particles for phagocytosis）、增强抗原提呈与清除（enhance clearance and antigen presentation）等功能。探明中和抗体在控制HCV感染中的具体作用, 将为合理设计疫苗, 诱导早期、 持久、 广泛的机体免疫提供理论基础, 同时也为预防和控制其他逆转录病毒（如HIV）感染提供有益启示。

　　2  细胞免疫应答在HCV持续感染中的作用

    由于体液免疫不能清除进入细胞的病毒, 细胞免疫在抗HCV感染中可能起主要作用。然而事实上, HCV常能逃逸机体的免疫识别, 致使超过80%的急性感染者不能清除HCV。迄今, 细胞免疫失效的免疫学和病毒学基础尚未阐明, 可能与病毒逃逸突变和破坏宿主细胞的免疫能力有关。